Các nhà quy hoạch đô thị thời Pháp thuộc tránh phát triển thành phố Sài Gòn về hướng Nam, Đông Nam - khu vực sẽ xây đô thị Thủ Thiêm - vì vùng đất này thấp, xây dựng hạ tầng tốn kém và chịu nhiều rủi ro như sạt lở, lún đất; họ cũng cho rằng cần lấy đất từ đồi núi của 3 tỉnh Ninh Thuận, Bình Thuận và Lâm Đồng về đắp để tránh ngập cho khu vực này. Sau này, kiến trúc sư Ngô Viết Thụ, kỹ sư Trần Lê Quang, nhà quy hoạch đô thị người Mỹ Doxiadis đều cho rằng hướng phát triển chính của thành phố là hướng Bắc, Đông Bắc gồm Thuận An (tỉnh Bình Dương) và thành phố Biên Hoà (tỉnh Đồng Nai) và hướng Tây Bắc ở khu vực Củ Chi. Tuy nhiên viên chức Sở Quy hoạch - kiến trúc của chính quyền Thành phố Hồ Chí Minh cho rằng các nhà thiết kế dự án đã nghiên cứu để hiểu rõ quy luật sông nước, văn hóa đặc trưng Nam Bộ, khai thác tối đa lợi thế kênh rạch, và việc quản lí tốt sau này sẽ giúp tránh ngập.
Trung tâm đô thị mới Thủ Thiêm nằm trong bán đảo Thủ Thiêm bao gồm các phường An Khánh, Thủ Thiêm, An Lợi Đông, Bình An, Bình Khánh thuộc địa bàn quận 2 và đối diện với trung tâm thành phố hiện hữu chỉ cách bởi sông Sài Gòn.
Vị trí địa lý của Trung tâm đô thị mới Thủ Thiêm tiếp giáp:
- Phía Bắc : Giáp sông Sài Gòn (quận Bình Thạnh).
- Phía Nam : Giáp sông Sài Gòn (quận 7).
- Phía Đông : Giáp phường Bình Khánh (quận 2).
- Phía Tây : Giáp sông Sài Gòn (quận 1 và quận 4).